Le besoin de nouveaux antibiotiques

medecin

L’augmentation des bactéries résistantes aux antibiotiques, ainsi que du taux alarmant de nouveaux antibiotiques approuvés pour un usage clinique, nous sommes sur le point de ne pas disposer de traitements efficaces pour de nombreuses maladies infectieuses courantes. Historiquement, la découverte d’antibiotiques a été cruciale pour dépasser la résistance et le succès est étroitement lié aux procédures systématiques – les plateformes – qui ont catalysé l’âge d’or des antibiotiques, à savoir la plateforme Waksman, suivie des plateformes de semi-synthèse et des antibiotiques entièrement synthétiques. Ces plates-formes ont donné naissance aux principales classes d’antibiotiques : aminoglycosides, amphénicols, ansamycines, bêta-lactames, lipopeptides, diaminopyrimidines, fosfomycines, imidazoles, macrolides, oxazolidinones, streptogramines, polymyxines, sulfonamides, glycopeptides, quinolones et tétracyclines.

Au cours de l’ère de la génomique est apparue la plate-forme basée sur des cibles, considérée comme un échec en raison des limites de la traduction des médicaments à la clinique. C’est pourquoi les plateformes basées sur les cellules ont été rétablies et sont toujours de la plus haute importance dans la lutte contre les maladies infectieuses. Bien que le pipeline des antibiotiques soit encore peu étoffé, en particulier en ce qui concerne les nouvelles classes et les nouveaux mécanismes d’action, l’ère post-génomique offre un ensemble de plus en plus important d’informations sur le métabolisme microbien. L’application de ces connaissances sur de nouvelles plates-formes devrait permettre de découvrir de nouvelles et meilleures thérapies, ce qui pourrait faire basculer la guerre contre les maladies infectieuses en notre faveur.

1. Introduction – Le besoin désespéré de nouveaux antibiotiques

Les maladies infectieuses ont constitué un défi à travers les âges. De 1347 à 1350, environ un tiers de la population européenne a péri de la peste bubonique. Les progrès réalisés en matière de conditions sanitaires et d’hygiène ont suffi à contrôler de nouvelles épidémies de peste. Cependant, celles-ci ont persisté en tant que problème de santé publique récurrent. De même, les maladies infectieuses en général sont restées la principale cause de décès jusqu’au début des années 1900, représentant par exemple 25 % de la mortalité en Angleterre. Cependant, au milieu des années 1900, la mortalité due aux maladies infectieuses en Angleterre est tombée à moins de 1 % après la commercialisation des antibiotiques [1], qui, étant donné leur impact sur le destin de l’humanité, ont été considérés comme un “miracle médical”. En outre, l’application non thérapeutique d’antibiotiques a également beaucoup affecté l’humanité, par exemple ceux utilisés comme stimulateurs de croissance du bétail pour augmenter la production alimentaire après la Seconde Guerre mondiale.

Le terme antibiotique a été introduit par Selman Waksman comme toute petite molécule, produite par un microbe, ayant des propriétés antagonistes sur la croissance d’autres microbes. Un antibiotique interfère avec la survie des bactéries via un mode d’action spécifique (MOA) mais, plus important encore, à des concentrations thérapeutiques, il est suffisamment puissant pour être efficace contre l’infection et présente simultanément une toxicité minimale. La plupart des classes d’antibiotiques utilisées aujourd’hui ont été identifiées dans les années 1940-1960, une période appelée l’âge d’or des antibiotiques. Au cours de cette période, on croyait généralement que, compte tenu des antibiotiques découverts et surtout de la vitesse à laquelle ils étaient découverts, les maladies infectieuses seraient bientôt un problème de santé publique contrôlé . En fait, en 1970, un médecin américain a déclaré : Il est temps de clore le livre sur les maladies infectieuses… et de consacrer les ressources nationales à des problèmes chroniques tels que le cancer et les maladies cardiaques.

Actuellement, plus de 2 millions de personnes contractent chaque année des infections liées à la résistance aux antibiotiques, qui entraînent 23 000 décès . En Europe, près de 700 000 cas d’infections résistantes aux antibiotiques se transforment directement en plus de 33 000 décès par an , pour un coût estimé à plus de 1,5 milliard d’euros. Malgré une augmentation de 36 % de l’utilisation humaine des antibiotiques entre 2000 et 2010 , environ 20 % des décès dans le monde sont aujourd’hui liés à des maladies infectieuses. Cette situation s’est encore détériorée lorsque les infections nosocomiales sont devenues une cause majeure de morbidité et de mortalité , entraînant des séjours hospitaliers plus longs et une augmentation des coûts des soins de santé . En outre, plus de 15 % des infections nosocomiales sont déjà causées par des agents pathogènes multirésistants, pour certains desquels il n’existe pas d’antimicrobiens efficaces. Les perspectives d’avenir ne sont pas plus brillantes. Par exemple, une étude commandée par le gouvernement britannique a estimé à 10 millions le nombre de décès par an dus à des infections résistantes aux antibiotiques d’ici 2050 .

En 2011, le directeur général de l’Organisation mondiale de la santé a clairement averti que nous sommes actuellement sur le point de perdre ces remèdes miracles… En l’absence de mesures correctives et de protection urgentes, le monde se dirige vers une ère post-antibiotique, dans laquelle de nombreuses infections courantes ne seront plus soignées et, une fois de plus, tueront sans relâche. Outre une gestion plus efficace de l’utilisation des antibiotiques, il existe un besoin pressant de nouvelles plateformes capables de fournir de manière cohérente et efficace de nouvelles substances phares, qui devraient connaître des taux de réussite impressionnants avec leurs précurseurs, dans le scénario actuel de résistance croissante aux médicaments.

Le présent manuscrit passe en revue le calendrier de découverte des principales classes d’antibiotiques du point de vue des ADP, en soulignant leur base technologique sous-jacente et le contexte de leur application, en commençant par la naissance de la chimiothérapie, l’établissement de la plate-forme Waksman, les antibiotiques de semi-synthèse et entièrement synthétiques, suivis par la révolution technologique à l’ère de la génomique, et les efforts actuels à l’ère post-génomique.

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